Một chương trình cần từ ba đến sáu tháng chỉ để cô lập một bản sao ổn định, có biểu hiện cao không bị chậm tiến độ. Một thiết bị phát hiện ở quy mô 2.000 L là không thể sao chép được bước đệm. Quá trình phát triển sinh học tồn tại để chuyển những khám phá đó xuống quy mô nhỏ nhất và rẻ nhất hiện có, trong đó một thử nghiệm thất bại tốn một tuần thay vì một lô GMP.

Quá trình phát triển sinh học thực sự bao gồm những gì

Quá trình phát triển sinh học là trình tự từng giai đoạn của kỹ thuật dòng tế bào, nuôi cấy ngược dòng, tinh chế xuôi dòng, mô tả đặc tính phân tích, xây dựng công thức và xác nhận quy trình để biến một phân tử ứng cử viên thành dược chất có thể được sản xuất tái sản xuất ở quy mô thương mại. Đó là một trình tự giảm thiểu rủi ro chứ không phải là một danh sách kiểm tra và mỗi giai đoạn tồn tại để thất bại có thể xảy ra một cách dễ dàng.

Quá trình phát triển diễn ra trên hai đường cùng một lúc. Dòng sản phẩm sở hữu phân tử, công thức và kế hoạch lâm sàng. Quá trình theo dõi sở hữu dòng tế bào, nuôi cấy và đào tạo thanh lọc. Chúng gặp nhau khi chuyển giao công nghệ, và quá trình chuyển giao đó là lúc các giả định được chuyển giao từ phòng thí nghiệm trở nên đắt đỏ trong nhà máy.

Các quyết định ngược dòng ảnh hưởng đến chi phí hàng hóa

Sự phát triển ngược dòng quyết định giá thành của hàng hóa, bởi vì hiệu giá và thời gian nuôi cấy quyết định thể tích lò phản ứng sinh học mà một sản phẩm chiếm trong toàn bộ thời gian thương mại của nó. Quá trình cung cấp 2 g/L thay vì 5 g/L không chỉ tốn nhiều chi phí hơn cho mỗi gam; nó cần một cơ sở lớn hơn để tạo ra khối lượng tương tự.

Đối với kháng thể đơn dòng, nền tảng đã trưởng thành: tế bào CHO, môi trường được xác định về mặt hóa học, lô cho ăn từ 10 đến 14 ngày và hiệu giá trong khoảng từ 3 đến 8 gam mỗi lít. Các thông số kiểm soát đã được biết rõ, với nhiệt độ gần 37 độ C, lượng oxy hòa tan từ 30 đến 50% và độ pH từ 6,8 đến 7,2, nhưng chúng không có tỷ lệ tuyến tính. Thời gian trộn, vận chuyển oxy và tốc độ đầu đều thay đổi theo hình dạng của bình, đó là lý do tại sao việc mở rộng quy mô là một bài tập mô hình hóa chứ không phải là phép nhân.

Hệ thống lên men thí điểm và quy mô sản xuất thường là hạng mục có thời gian sử dụng lâu nhất trong khu vực chế biến, do đó, quyết định về bình chứa được đưa ra sớm và bảo vệ sau này. Một điểm tham chiếu hữu ích được hoàn thành dự án lên men sinh học trong đó cùng một bệ tàu phải phục vụ cả việc phát triển quy trình và cung cấp hoa tiêu.

Máy lên men khuấy cơ học bằng thép không gỉ quy mô thí điểm để nuôi cấy vi sinh vật Một máy lên men thí điểm để nuôi cấy chủng và tối ưu hóa thông số, được đặt ở nơi các lựa chọn tàu sớm hỗ trợ phát triển quy trình sau này và cung cấp thí điểm. Xem sản phẩm →

Thanh lọc hạ nguồn: Nơi năng suất và dòng thời gian biến mất

Quá trình xử lý tiếp theo là nơi mà hầu hết các lỗi của quy trình đều xuất hiện, vì quy trình tinh chế gồm 5 bước có thể làm mất hơn một nửa sản phẩm và mỗi bước được giữ lại độ tinh khiết cũng phải được xác nhận để thông quan. Chuỗi kháng thể đơn dòng thông thường bắt đầu bằng việc bắt giữ ái lực, sau đó giữ bất hoạt virus ở độ pH thấp, sau đó là một hoặc hai bước đánh bóng, sau đó là siêu lọc và lọc tuần hoàn. Sản lượng và độ tinh khiết được giao dịch với nhau ở mọi giai đoạn và giao dịch đó được xác định bằng dữ liệu thông quan được nộp cho cơ quan quản lý.

Hệ thống lọc màng và dòng tiếp tuyến nằm ở cuối đoàn tàu, nơi hệ số nồng độ, thể tích lọc tuần hoàn và diện tích màng xác định xem lô có phù hợp với bể mà bạn đã sở hữu hay không.

Thiết bị tách màng chiết thực vật để làm rõ và cô đặc Hệ thống lọc màng cho chiết xuất thực vật và các sản phẩm lên men, phù hợp với các bước tinh chế và cô đặc ở cuối quy trình xuôi dòng. Xem sản phẩm →

Phương pháp phân tích và công thức: Nút thắt yên tĩnh

Công việc phân tích và lập công thức hiếm khi trì hoãn lô lâm sàng đầu tiên, nhưng hầu như luôn trì hoãn việc nộp đơn xin cấp phép, vì cả dữ liệu về chất lượng phương pháp và độ ổn định đều không thể được nén. Một phương pháp không đủ tiêu chuẩn không thể giải phóng nhiều và nghiên cứu độ ổn định sẽ được thực hiện theo thời gian thực.

Công thức chế phẩm sinh học thường có nghĩa là chất đệm, chất làm săn chắc, chất hoạt động bề mặt và đôi khi là đường hoặc axit amin. Các sản phẩm tiêm dưới da đẩy nồng độ lên khoảng 100 đến 150 mg/mL, trong đó độ nhớt, sự kết tụ và khả năng chịu đựng tại chỗ tiêm không còn là chi tiết trong công thức và trở thành các vấn đề trong quá trình phát triển. Việc thực hiện các bài thuyết trình trôi chảy sẽ đơn giản hơn; Các dạng trình bày sấy khô ở nhiệt độ thấp đông khô hoặc chân không được chọn khi phân tử không thể tồn tại trong chuỗi lạnh.

Xác nhận quy trình và chuyển giao công nghệ

Việc xác nhận quy trình đối với một sản phẩm sinh học là một cam kết trọn đời chứ không phải một chiến dịch đơn lẻ và việc chạy PPQ của ba lô quy mô thương mại liên tiếp chỉ là điểm kiểm tra dễ thấy nhất của nó. Đặc tính quy trình được ưu tiên hàng đầu: mô hình thu nhỏ quy mô đủ tiêu chuẩn, phạm vi chấp nhận được đã được chứng minh và sự phân chia có thể bảo vệ giữa các thông số quy trình quan trọng và các thuộc tính chất lượng quan trọng.

Chuyển giao công nghệ mang lại phần lớn rủi ro về mặt tiến độ, bởi vì nơi tiếp nhận kế thừa các thông số chứ không phải là kiến ​​thức ngầm đằng sau chúng. Một gói chuyển giao không có thời gian chờ, thứ tự chuẩn bị dung dịch đệm hoặc cách thức trộn sẽ bộc lộ những khoảng trống đó trong quá trình vận hành kỹ thuật, khi nhà máy đã có nhân viên.

Lựa chọn thiết bị và cơ sở quyết định dòng thời gian

Sau khi quy trình được cố định, danh sách thiết bị lâu đời thường đặt ra lịch trình hơn là tính khoa học. Các thanh bên dưới hiển thị thời gian dẫn đầu ngành điển hình được trích dẫn cho một đoàn tàu sinh học mới; thay đổi kích thước tàu sau khi mua sẽ khởi động lại đồng hồ.

Lựa chọn vật liệu và hoàn thiện được giải quyết cùng một lúc. Các bề mặt tiếp xúc với sản phẩm sinh học thường là thép không gỉ SUS316L với độ hoàn thiện bên trong khoảng 0,4 đến 0,8 micromet Ra, được hàn và thụ động, đồng thời các chu trình làm sạch tại chỗ phải được xác nhận trong suốt quá trình. Các bộ phận sử dụng một lần chuyển gánh nặng làm sạch sang nhà cung cấp, nhưng chúng cũng chuyển gánh nặng tài liệu về các chất có thể chiết xuất và lọc được vào hồ sơ của bạn.

Danh sách kiểm tra thiết bị đáng đọc trước khi thông số kỹ thuật bị đóng băng và điểm khởi đầu thực tế là hướng dẫn này về những điều cần tìm khi lựa chọn thiết bị cho dự án lên men sinh học .

Dây chuyền sản xuất chiết xuất chìa khóa trao tay để chế biến thực vật, thảo dược và CBD Danh mục dây chuyền chiết xuất chìa khóa trao tay cho pectin, thảo dược, polyphenol trong trà, astaxanthin, hương thảo, curcumin, dầu gai dầu và CBD, hữu ích trước khi đóng băng các thông số kỹ thuật của dự án. Xem sản phẩm →

Câu hỏi thường gặp về quá trình phát triển sinh học

Quá trình phát triển sinh học mất bao lâu?

Từ việc lựa chọn phân tử đến lần phê duyệt thương mại đầu tiên, chế phẩm sinh học thường mất từ ​​4 đến 7 năm. Bản thân giai đoạn phát triển, từ dòng tế bào đến quy trình kích hoạt Giai đoạn I, thường kéo dài từ 18 đến 30 tháng, thời gian còn lại là cung cấp lâm sàng, xác nhận quy trình và đánh giá theo quy định.

Sự khác biệt giữa xử lý ngược dòng và hạ lưu là gì?

Quá trình xử lý ngược dòng bao gồm mọi thứ từ lọ tế bào đến thu hoạch: dòng tế bào, môi trường, kiểm soát lò phản ứng sinh học và thu hồi dịch nuôi cấy. Quá trình xử lý tiếp theo thực hiện việc thu hoạch đó thông qua sắc ký bắt giữ, vô hiệu hóa virus, đánh bóng, siêu lọc và xây dựng công thức. Ngược dòng đặt số lượng sản phẩm được tạo ra; hạ lưu quyết định số lượng sống sót.

Tại sao việc xác nhận quy trình là bắt buộc đối với sản phẩm sinh học?

Sinh học không thể được mô tả đầy đủ chỉ bằng thử nghiệm sản phẩm cuối cùng, vì vậy các cơ quan quản lý yêu cầu bằng chứng cho thấy bản thân quy trình này luôn mang lại chất lượng cần thiết. Trong thực tế, điều đó có nghĩa là một mô hình thu nhỏ quy mô đủ điều kiện, đặc tính phù hợp với ICH Q8 đến Q11 và ba lô PPQ liên tiếp trước khi phát hành thương mại.

Bước nào khó tăng tốc nhất khi có nhiều ngân sách hơn?

Đánh giá chất lượng phương pháp phân tích và độ ổn định theo thời gian thực vì cả hai đều phụ thuộc vào thời gian theo lịch và dữ liệu được thu thập theo các khoảng thời gian xác định. Việc phát triển dòng tế bào và quy trình có thể được tiến hành song song hoặc thuê ngoài, nhưng nghiên cứu độ ổn định kéo dài 12 tháng không thể rút ngắn mà không làm suy yếu hồ sơ.